Mutschler Arzneimittelwirkungen

Lehrbuch der Pharmakologie, der klinischen Pharmakologie und Toxikologie

Mit einführenden Kapiteln in die Anatomie, Physiologie und Pathophysiologie

Ernst Mutschler, Frankfurt/Main

Gerd Geisslinger, Frankfurt/Main

Heyo K. Kroemer, Göttingen

Sabine Menzel, Bad Soden

Peter Ruth, Tübingen

10., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage

Mit 349 Abbildungen, 257 Tabellen und 1417 Strukturformeln

Anschrift der Autoren

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Drs. h. c. Ernst Mutschler

J. W. Goethe-Universität

Pharmakologisches Institut fur Naturwissenschaftler

Max-von-Laue-Str. 9

60438 Frankfurt/Main

Prof. Dr. med. Dr. rer.nat. Gerd Geisslinger

Klinikum der J. W. Goethe-Universität

Institut fur Klinische Pharmakologie

Theodor-Stern-Kai 7

60590 Frankfurt/Main

Prof. Dr. rer. nat. Heyo K. Kroemer

Georg-August-Universität Göttingen

Universitätsmedizin

Robert-Koch-Str. 42

37075 Göttingen

Dr. rer. nat. Sabine Menzel

Apothekerin

65812 Bad Soden am Taunus

Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. habil. Peter Ruth

Pharmakologie und Toxikologie

Institut fur Pharmazie

Eberhard-Karls-Universität Tübingen

Auf der Morgenstelle 8

72076 Tübingen

Grafiken und Einbandgestaltung: Dr. Eltahmash Israr für Agonist media, Frankfurt/Main

Die Angaben in diesem Buch wurden sorgfältig geprüft. Dennoch können die Autoren und der Verlag keine Gewähr für deren Richtigkeit übernehmen.

Ein Markenzeichen kann warenzeichenrechtlich geschützt sein, auch wenn ein Hinweis auf etwa bestehende Schutzrechte fehlt.

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek

Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet unter http://dnb.d-nb.de abrufbar.

10., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage

ISBN 978-3-8047-3305-3

Jede Verwertung des Werkes außerhalb der Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Übersetzungen, Nachdrucke, Mikroverfilmungen oder vergleichbare Verfahren sowie für die Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen.

© 2013 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH

Birkenwaldstraße 44, 70191 Stuttgart

www.wissenschaftliche-verlagsgesellschaft.de

Printed in Germany

Satz: abavo GmbH, Buchloe

Druck und Bindung: H. Stürtz, Würzburg

Strukturformeln: Dr. Carsten D. Siebert, Frankfurt/Main

Vorwort zur 10. Auflage

Unseren Familien gewidmet

Die zehnte und damit Jubiläumsauflage der „Arzneimittelwirkungen“ – Herausforderung und gleichzeitig Verpflichtung, das große Gebiet der Pharmakologie, Klinischen Pharmakologie und Toxikologie wie in den vorangegangenen Auflagen auf aktuellem Wissensstand korrekt, praxisrelevant, übersichtlich, verständlich, einprägsam und zugleich kritisch darzustellen, um damit wiederum den berechtigten Erwartungen der Benutzerinnen und Benutzer dieses Buches bestmöglich gerecht zu werden.

Zur Umsetzung dieser Kriterien wurden sämtliche Kapitel intensiv überarbeitet, mehrere neue zusammenfassende Tabellen erstellt, die seit der letzten Auflage neu in die Therapie eingeführten Arzneistoffe ergänzt sowie darüber hinaus die Abbildungen und das gesamte Layout noch ansprechender gestaltet. Beispielhaft sei die für das Verständnis von Interaktionen wichtige Zusammenstellung von Cytochrom-P-450-Substraten, -Induktoren und -Inhibitoren am Ende des Buches erwähnt. Trotz der Einarbeitung des seit der letzten Auflage erheblichen Wissenszuwachses gelang es erstmals wieder seit langem, durch konsequente Streichung überholter oder nicht mehr relevanter Sachverhalte den Seitenumfang der Neuauflage zu verringern und damit einen vielfach geäußerten Wunsch der Studentinnen und Studenten nach Kürzungen zu erfüllen.

Unverändert blieben das didaktische Konzept, d.h. die Einteilung des Buchs in einen allgemeinen, speziellen und Vergiftungs-Teil, die einheitliche Gliederung der Kapitel sowie die den einzelnen Kapiteln des Speziellen Teils vorangestellten kurzen Einführungen in die Anatomie, Physiologie und Pathophysiologie. Speziell für Nichtmediziner sollen dadurch die für das Verständnis pharmakologischer Wirkungen wichtigen medizinischen Grundkenntnisse in integrierter Form vermittelt werden.

Die verwendeten Daten wurden der nationalen und internationalen wissenschaftlichen Fachliteratur, den Leitlinien der medizinischen Fachgesellschaften sowie den Arzneimittel-Fachinformationen entnommen. Besonderer Wert wurde dabei darauf gelegt, den therapeutischen Stellenwert der verschiedenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgruppen auf Basis der Evidenz-basierten Medizin kritisch darzustellen.

Da durch die Rabattverträge der Krankenkassen mit den pharmazeutischen Herstellern die Marktbedeutung der verschiedenen Generika ständig wechselt, wurde entweder nur das Originalpräparat oder ein Generikum beispielhaft namentlich erwähnt.

Der in den Gegenstandskatalogen des Instituts für Medizinische und Pharmazeutische Prüfungsfragen für die Prüfungen in den Fächern Pharmakologie und Klinische Pharmakologie geforderte Wissensstoff ist vollständig enthalten.

Die Strukturformeln der neu aufgenommenen Arzneistoffe wurden wiederum dankenswerterweise von Herrn Dr. C. Siebert, Frankfurt/Main, nach den Empfehlungen der International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) gezeichnet.

Unser aufrichtiger Dank gilt zahlreichen Kollegen für die kritische Durchsicht der Manuskripte – insbesondere unter klinischen Gesuchtspunkten – sowie für wertvolle Anregungen und Verbesserungsvorschläge. Insbesondere danken wir den Herren Professor Dr. J. Bargon und Professor Dr. H. Burkhardt, Frankfurt/Main, Professor Dr. J. Gilfrich, Mainz, Professor Dr. F. Grehn, Würzburg, Professor Dr. H. Hampel, München, Professor Dr. P. Kessler, Frankfurt/Main, Professor Dr. H. Knauf, Freiburg, Professor Dr. E. Röder, Bonn, Dr. V. Schäfer und Privatdozent Dr. S. Stephan, Frankfurt/Main, Professor Dr. Th. Unger, Freiburg. Professor Dr. M. M. Weber und Professor Dr. S. Weilemann, Mainz, Professor Dr. S. Zeuzem, Frankfurt/Main, Professor Dr. U. Ziemann, Tübingen sowie Dr. M. Zimmermann, Frankfurt/Main.

Nicht zuletzt haben wir dem Verlag – und hier besonders Frau B. Bonn, Herrn Dr. K.G. Brauer, Herrn Dr. E. Scholz, Frau L. Keller und Herrn R. Blankenhorn – sowie Herrn Dr. E. Israr und seinem Team von Agonist media, Frankfurt/Main, für die fruchtbare und vertrauensvolle Zusammenarbeit zu danken.

Blickt man abschließend auf die mehr als 40 Jahre seines Bestehens zurück, wird deutlich, dass die „Arzneimittelwirkungen“, wie zahlreiche Besprechungen und Zuschriften belegen, seine Stellung als Standardwerk stetig festigen und von Auflage zu Auflage mehr Leser gewinnen konnte. Für Generationen von Studierenden der Medizin, Pharmazie und anderer Naturwissenschaften wurde es zur zuverlässigen Quelle für den Erwerb des pharmakologischen und pharmakotherapeutischen Wissens. Für im Beruf stehende Ärzte, Zahnärzte, Apotheker, Biologen und Chemiker sind die „Arzneimittelwirkungen“ ein praxisrelevantes, viel benutztes Nachschlagewerk. Zuversichtlich hoffen wir, dass auch die 10. Auflage eine positive Resonanz findet. Über Anregungen und konstruktive Kritik aus dem Leserkreis würden wir uns sehr freuen.

Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger, Heyo Kroemer, Sabine Menzel, Peter Ruth

Frankfurt/Main, Göttingen, Bad Soden und Tübingen im September 2012

Teil A

Allgemeiner Teil

1

Definitionen

Wirkstoffe sind Substanzen, die in lebenden Organismen eine biologische Wirkung hervorrufen.

Als biologische Wirkung wird die Gesamtheit der durch einen Wirkstoff hervorgerufenen Veränderungen in einem biologischen System bezeichnet.

Arzneistoffe sind Wirkstoffe, die zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von Erkrankungen dienen können. (Arzneistoff ist somit im Gegensatz zu Wirkstoff ein wertender Begriff.)

Unter Arzneimitteln versteht man zur Anwendung bei Menschen oder Tieren bestimmte Zubereitungsformen von Arzneistoffen. (Die englische Bezeichnung „drug“ ist identisch mit Arzneimittel, entspricht also nicht dem deutschen Begriff Droge.)

Ein Gift (Schadstoff) ist ein Wirkstoff, der schädliche Wirkungen auslöst. Während bei einer Vielzahl von Substanzen, insbesondere auch bei Arzneistoffen, die Dosis darüber entscheidet, ob nützliche oder schädliche Wirkungen hervorgerufen werden, wirken Gifte im engeren Sinn nur schädlich.

Die Wirk(ungs)stärke einer Substanz ist ein Maß für die Dosis bzw. Konzentration, die zum Erreichen einer bestimmten Wirkung erforderlich ist: Je größer die Wirkstärke, desto niedriger die notwendige Dosis (Konzentration).

Die intrinsische Aktivität (Wirkaktivität) gibt den in einem biologischen System mit einer (das System stimulierenden) Verbindung erreichbaren Maximaleffekt an.

Wirksamkeit – ebenso wie Arzneistoff oder Arzneimittel ein wertender (klinischer) Begriff – bezeichnet die mit einem Arzneimittel zu erreichende Linderung, Besserung, Heilung oder Prophylaxe einer Erkrankung.

Der Ausdruck Pharmakon wird im Allgemeinen Sprachgebrauch gleichbedeutend mit Arzneistoff bzw. Arzneimittel verwendet. In der wissenschaftlichen Literatur wird er jedoch meist verallgemeinernd und ohne Wertung, ob eine therapeutische Anwendung möglich ist oder nicht, im Sinne von biologisch wirksamer Substanz gebraucht.

Daraus folgt, dass die Pharmakologie – je nach Interpretation des Begriffs Pharmakon – entweder eng als

die Lehre von den Wirkungen der Arzneimittel an gesunden oder kranken Organismen oder weitergehend als

die Lehre von den Wechselwirkungen zwischen chemischen Substanzen und biologischen Systemen definiert werden kann.

Beide Definitionen können jedoch nicht voll befriedigen, da sie entweder nicht umfassend genug oder zu umfassend sind. Immerhin stecken sie die Grenzen ab, zwischen denen eine Begriffsbestimmung der Pharmakologie möglich ist.

Die Grenzen der Pharmakologie zu den Nachbarfächern Physiologie, Pathophysiologie, Mikrobiologie, Biochemie, Biophysik und Biopharmazie, um nur einige zu nennen, sind fließend, da nicht nur die Methoden, nach denen gearbeitet und geforscht wird, weitgehend die gleichen sind, sondern auch die bearbeiteten Stoffgebiete sich überschneiden. Die Wirkungen der Hormone beispielsweise beschäftigen den Pharmakologen in gleicher Weise wie den Physiologen, Endokrinologen oder Biochemiker.

Zu den spezifisch pharmakologischen und toxikologischen Aufgaben gehören – z. T. in Zusammenarbeit mit anderen Disziplinen –

die Entwicklung innovativer Arzneistoffe sowie neuer Arzneistoffkombinationen und deren Prüfung mit dem Ziel, bessere Therapieprinzipien und Therapieschemata zu etablieren,

die Verbesserung bekannter, im Markt befindlicher Pharmaka durch neue Arzneiformen, strukturelle Abwandlung, Ausweitung der Indikationsgebiete oder Optimierung der Anwendung, wobei insbesondere die Erforschung der Zusammenhänge zwischen der chemischen Konstitution und der pharmakologischen Wirkung von Pharmaka wichtig ist,

die Aufklärung der Mechanismen von Nebenwirkungen sowie

die Suche nach Möglichkeiten zur Verhütung und Bekämpfung von Vergiftungen.

Die weitere Unterteilung der Pharmakologie in einzelne Zweige ergibt sich aus der unterschiedlichen Aufgabenstellung.

In der allgemeinen Pharmakologie werden anhand von Ergebnissen pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Untersuchungen allgemeingültige Gesetzmäßigkeiten abgeleitet und damit die theoretischen Grundlagen der Pharmakologie geschaffen bzw. erweitert.

Die Pharmakokinetik befasst sich mit den Konzentrationsveränderungen von Pharmaka im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit: Wo und wie rasch wird ein Arzneistoff resorbiert, wie verteilt er sich im Organismus, wie verändern die Enzyme des Organismus seine Molekülstruktur, wo, in welcher Weise und wie rasch wird er ausgeschieden?

Die Pharmakodynamik ist die Lehre von den Pharmakawirkungen am Wirkort bzw. an verschiedenen Wirkorten im Körper: Wo, wie, wie stark und warum kommt ein pharmakologischer Effekt zustande?

Ein zunehmend wichtiges Teilgebiet der Pharmakologie ist die Molekularpharmakologie, die sich mit der Aufklärung von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Aspekten auf molekularer Ebene befasst: Welche Rezeptoren und Signaltransduktionskaskaden sind involviert?

Zur Molekularpharmakologie gehört auch die Pharmakogenomik, die den Einfluss von Erbfaktoren auf die Wirkung von Arzneimitteln beschreibt.

Der klinischen Pharmakologie kommt die Aufgabe zu, neue oder bereits im Handel befindliche Arzneimittel am Menschen zu untersuchen. Sie befasst sich mit der Wirkung von Arzneimitteln im weitesten Sinne (z. B. auch mit der Pharmakoepidemiologie oder der -ökonomie), schafft damit die Voraussetzungen für eine sinnvolle Pharmakotherapie und stellt die Verbindung zwischen der experimentellen Pharmakologie und der klinischen Medizin her.

Die Toxikologie ist die Lehre von den für Menschen und Tiere schädlichen Eigenschaften chemischer Substanzen. (Die verschiedenen Gebiete der Toxikologie werden in Teil C behandelt.)

2

Pharmakokinetik

Applikation 6   Resorption und Transport durch biologische Membranen 8   Verteilung 17   Biotransformation 22   Ausscheidung 35   Pharmakokinetische Parameter; Grundlagen pharmakokinetischer Berechnungen 38   Besonderheiten der Pharmakokinetik 51   Kinetik chiraler Substanzen 53

Die Wirkung eines Arzneimittels ist das Ergebnis zahlreicher, meist sehr komplexer Vorgänge im Organismus. In der Regel liegt ihr eine Reaktionskette zugrunde, die in drei Phasen unterteilt wird: Die

pharmazeutische,

pharmakokinetische und

pharmakodynamische

Phase.

In » Abb. 2.1 sind die wichtigsten Vorgänge, die nach oraler Gabe eines Arzneimittels im Organismus ablaufen, schematisch dargestellt.

Abb. 2.1 Bei oraler Gabe eines Arzneimittels im Organismus ablaufende Vorgänge

Die pharmazeutische Phase umfasst – bei den am meisten verwendeten festen Arzneiformen – den Zerfall der Arzneiform und die Auflösung der Arzneistoffe. Sie wird daher vorwiegend von den galenischen Eigenschaften des Arzneimittels bestimmt.

Zur pharmakokinetischen Phase gehören die Teilprozesse

Resorption (Absorption),

Verteilung und

Elimination.

Während man unter der Resorption (s. u.) die Aufnahme eines Arzneistoffes in den Organismus und unter der Verteilung den Stofftransport vom Blut in die Gewebe versteht, werden als Elimination alle Prozesse bezeichnet, die zu einer Konzentrationsabnahme des Arzneistoffs im Organismus führen (Biotransformation, Ausscheidung).

Der Organismus wird bei pharmakokinetischen Betrachtungen als offenes oder Fließsystem aufgefasst, da mit der Umgebung ständig ein Stoff- und Energieaustausch stattfindet. Ist die Bilanz von Zu- und Ausfuhr ausgeglichen, spricht man vom Fließgleichgewicht (steady state). Dieser dynamische Gleichgewichtszustand ist gegenüber allen anderen Zuständen bevorzugt, und der Organismus ist bestrebt, ihn bei einer Änderung möglichst schnell wiederherzustellen. Auch die Zufuhr eines Pharmakons bedeutet eine Störung des Fließgleichgewichts, die der Organismus zu beseitigen trachtet.

Zusammen bestimmen die pharmazeutische und pharmakokinetische Phase die Beziehung zwischen einer gegebenen Dosis und der erreichten Konzentration des Arzneistoffs im Organismus. Die pharmakokinetische Phase wird dabei in modernen Betrachtungen häufig auf definierte Areale (sog. Kompartimente, z. B. die Leber oder das Gehirn) im Organismus bezogen. In einem solchen Fall wird die Pharmakokinetik in dem jeweiligen Kompartiment in drei Teilprozesse untergliedert, nämlich:

die Aufnahme des Arzneistoffs,

seine Prozessierung (häufig im Sinne einer Verstoffwechselung) sowie

die anschließende Elimination der Ausgangssubstanz oder eines Stoffwechselproduktes aus dem Kompartiment. Am besten aufgeklärt ist dieses in der » Abb. 2.2 dargestellte Konzept für die Leber.

Abb. 2.2 Teilprozesse der pharmakokinetischen Phase. Die Aufnahme in bestimmte Kompartimente des Organismus erfolgt entweder passiv (per Diffusion, basierend auf biophysikalischen Eigenschaften) oder, wie in der Abbildung dargestellt, durch Transporter (Gleiches gilt für die Elimination, » Kap. 2.4.8)

Zur pharmakodynamischen Phase rechnet man die Wechselwirkung des Pharmakons mit seinem Zielmolekül (Target) und die sich anschließende Beeinflussung der Signaltransduktion (» Kap. 3.1.7.1), an deren Ende der pharmakologische Effekt steht.

Aus dem beschriebenen Ablauf einer Arzneimittelwirkung wird deutlich, dass diese nicht nur von den pharmakodynamischen Eigenschaften des jeweiligen Arzneistoffs abhängt, sondern auch (und zwar in hohem Maße) von

der Arzneiform und den verwendeten Hilfsstoffen,

der Art und dem Ort der Applikation,

der Resorbierbarkeit (Permeabilität) und der Resorptionsgeschwindigkeit,

dem Transport durch Biomembranen allgemein und damit der Verteilung im Organismus,

der Bindung und Lokalisation im Gewebe,

der Biotransformation (Metabolisierung) und

der Ausscheidbarkeit bzw. Ausscheidungsgeschwindigkeit,

d. h. pharmazeutischen und pharmakokinetischen (biopharmazeutischen) Parametern.

Dementsprechend dienen pharmakokinetische bzw. biopharmazeutische Untersuchungen

der Bestimmung des Resorptionsverhaltens,

der Ermittlung der im Organismus erreichbaren Wirkstoffkonzentrationen und deren Zeitverlauf,

der Aufklärung des Transportes durch Biomembranen, der Biotransformationswege und des Ausscheidungsverhaltens sowie

dem Vergleich verschiedener Zubereitungen wirkstoffgleicher Arzneimittel (Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien, » Kap. 2.6).

Erst auf dieser Basis wird die Erstellung eines rationalen Dosierungsregimes (Höhe der Einzeldosis, Dosierungsintervall, » Kap. 3.3.1) möglich.

2.1Applikation

Ein Arzneimittel kann entweder auf die Körperoberfläche, d. h. auf die Haut oder Schleimhaut, aufgebracht oder mit Hilfe perforierender Instrumente (z. B. Injektionsspritzen, Impfpistolen) in das Körperinnere injiziert werden. Der Applikationsort, die Applikationsart und die Arzneiform (» Tab. 2.1) richten sich dabei nach

den physikalischen und chemischen Eigenschaften des Arzneistoffs,

dem gewünschten Wirkungseintritt und der gewünschten Wirkdauer,

dem Ort, an dem das Pharmakon wirken soll, und

dem Zustand des Patienten.

Tab. 2.1 Applikationsarten (modifiziert nach Scheler)

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!

Lesen Sie weiter in der vollständigen Ausgabe!