Medizinische Genetik für die Praxis

Diagnostik, Beratung, Fallbeispiele

Ute Moog, Olaf Rieß

Ute Moog, Olaf Rieß, Stefan Aretz, Peter Bauer, Philipp Ehlermann, Gabriele Gillessen-Kaesbach, Karl Hackmann, Ute Hehr, Sabine Hoffjan, Johannes W. G. Janssen, Anna Jauch, Christine Jung, , Wolfram Kress, Rainer König, Peter Miny, Andreas Tzschach, Johannes Zschocke,

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158 Abbildungen

Vorwort

Liebe Kolleginnen und Kollegen,

die Humangenetik hat einen bedeutsamen Wandel erfahren und sich von einem vorwiegend in der Pädiatrie angesiedelten Fachgebiet mit überwiegend beratenden Tätigkeiten zu einem Fach entwickelt, welches sich Krankheiten jeder Altersgruppe klinisch und labordiagnostisch widmet und hierzu Patienten, deren Angehörige wie auch Ärzte berät. Ganz überwiegend handelt es sich um seltene Erkrankungen, mit denen die meisten Ärzte nicht vertraut sind. Herausragende Merkmale der Medizinischen Genetik sind inzwischen eine starke Interdisziplinarität und die schnelle Entwicklung neuer Technologien, die dazu beitragen, dass sich Ärzte aller Fachrichtungen mit genetischen Fragestellungen und Untersuchungsmethoden konfrontiert sehen.

Das vorliegende Buch möchte das klinische und labordiagnostische Handwerkszeug des in der Humangenetik tätigen Arztes in wichtigen Auszügen abbilden. Aufgenommen wurden – ohne jeden Anspruch auf Vollständigkeit – für die Praxis relevante, häufig vorkommende Fragestellungen, die mit zahlreichen Beispielen aus der Klinik exemplarisch besprochen werden. Es umfasst außerdem die Grundzüge der genetischen Beratung und klinischen Untersuchung sowie juristische Grundlagen einer genetischen Diagnostik ebenso wie einen Überblick über gängige Laboruntersuchungen von der herkömmlichen Chromosomenuntersuchung bis zu aktuellen Verfahren des „Next Generation Sequencing“.

Zahlreiche Personen haben uns beim Erstellen des Konzeptes und seiner Umsetzung unterstützt. Wir bedanken uns bei den Mitarbeitern des Thieme-Verlages für eine sehr fruchtbare Zusammenarbeit. Sie standen einem neuen Konzept offen gegenüber, haben jede Phase engagiert begleitet und eine sehr angenehme Arbeitsatmosphäre ermöglicht. Den Autoren, die alle großartige Kapitel geschrieben haben, möchten wir herzlich für ihren Einsatz und ihre Zuverlässigkeit danken. Ein ganz besonderer Dank geht an die vielen Patienten und Familien, die durch Bereitstellung von ihren Daten oder Fotos zum Entstehen des Buches wesentlich beigetragen haben. Unser Dank gilt zudem allen Kollegen, die mit Ideen, Diskussionen und kritischer Durchsicht am Entstehen des Buches Anteil haben. Den Kollegen der Humangenetik in Heidelberg und Tübingen, zudem Frau Dr. Okun, Heidelberg, danken wir für die übernommenen Korrekturarbeiten. Der besondere Dank von Frau PD Dr. Hehr gilt Prof. Dr. B. Seifert und seinen Mitarbeitern in der Reproduktionsmedizin für eine langjährige spannende Zusammenarbeit und alles, was sie ermöglicht hat. Herr Prof. Dr. Aretz dankt seinen Kolleginnen Dr. V. Steinke und Dr. I. Spier ganz herzlich für die hilfreichen Anregungen und die kritische Durchsicht des Manuskripts. Herr Prof. Rieß dankt den neurologischen Kollegen Prof. Schöls und Dr. Synofzik, Klinische Neurogenetik Universität Tübingen, sowie Prof. Bauer, Institut für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik Universität Tübingen, für ihren konzeptionellen Beitrag bezüglich der Vorgehensweise bei der Differenzialdiagnose der Ataxien und Paraplegien sowie für die Überlassung von Tabellen und Abbildungen, und Frau Prof. Rudnik-Schöneborn, Humangenetik Universität Aachen für die Überarbeitung des Beitrages über die Polyneuropathien.

Das entstandene Buch richtet sich an (angehende) Humangenetiker, Gynäkologen, Pädiater, Neurologen, Onkologen sowie Ärzte anderer Fachrichtungen. Wir hoffen, dass es in der Praxis bei der Lösung humangenetischer Fragestellungen behilflich ist und Ihr Interesse an der Medizinischen Genetik weiter fördert.

Februar 2014

Ute Moog und Olaf Rieß

Abkürzungen

ACE Angiotensin Converting Enzyme

ACHSE Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen

ACTH adrenokortikotropes Hormon

AD Alzheimer’sche Demenz

ADCA autosomal-dominant vererbte zerebelläre Ataxien

ADHD Attention Deficit Hyperactivity Disorder

ADO Allelverlust (Allelic Drop Out)

ADP Adenosindiphosphat

ADPKD autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung

AFAP attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis

AFP α-Fetoprotein

AGS adrenogenitales Syndrom

ALS amyotrophe Lateralsklerose

AMC Arthrogryposis multiplex congenita

AOA Ataxie mit okulomotorischer Apraxie

ARCA autosomal-rezessiv vererbte Ataxie

ARPKD autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung

ARSACS autosomal-rezessive spastische Ataxie Charlevoix-Saguenay

ART assistierte Reproduktionstechnik (Assisted Reproductive Technologies)

ARVC arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie

AS Angelman-Syndrom

ASD Atriumseptumdefekt

AT Ataxie-Teleangiektasie

ATP Adenosintriphosphat

ATRX α-Thalassämie-Retardierungs-Syndrom

ATS Arterial Turtuosity Syndrome

AV atrioventrikulär

AVED Ataxie mit Vitamin-E-Defizienz

AWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V.

AZF Azoospermiefaktor

BAC Bacterial artificial Chromosomes

BERA Hirnstammaudiometrie (Brainstem evoked Response Audiometry)

BGH Bundesgerichtshof

BMD Becker’sche Muskeldystrophie

BMI Body Mass Index

BOF-Syndrom branchiookulofaziales Syndrom

BPES Blepharophimose-Ptosis-Epicanthus-inversus-Syndrom

BPG Best Practise Guidelines

BRRS Bannayan-Ruvalcaba-Riley-Syndrom

BVDH Berufsverband Deutscher Humangenetiker

BWS Beckwith-Wiedemann-Syndrom

CADASIL zerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie (Cerebral autosomal dominant Arteriopathy with subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy)

CAMOS zerebelläre Ataxie mit mentaler Retardierung, Optikusatrophie und Hautdefekten

CBAVD kongenitale beidseitige Aplasie des Vas deferens

CCA kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie

CCD Charge-coupled Device, aber auch:

Central Core Disease

CCDS Consensus Coding Sequences

CDG Glykosylierungsstörung (Congenital Disorder of Glycosylation)

cDNA komplementäre Desoxyribonukleinsäure (Complementary DNA)

CFC-Syndrom kardiofaziokutanes Syndrom

cfDNA zellfreie Desoxyribonukleinsäure

cffDNA zellfreie fetale Desoxyribonukleinsäure

CGH komparative genomische Hybridisierung (Comparative genomic Hybridization)

CGS Contiguous Gene Syndromes

CHARGE Kolobom des Auges, Herzfehler, Atresie der Choanen, retardiertes Längenwachstum und Entwicklungsverzögerung, Geschlechtsorgananomalien, Ohrfehlbildungen

CHOP Children’s Hospital of Philadelphia

CK Kreatinkinase

CML chronische myeloische Leukämie

CMMR-D konstitutionelle Mismatch-Reparaturdefizienz

cMRT kraniale(s) Magnetresonanztomografie/Magnetresonanztomogramm

CMT Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie

CNV Kopienzahlvariante (Copy Number Variant)

CpG Cytosine-Phosphate-Guanine

CPT Carnitin-Palmitoyl-Transferase

CRT kardiale Resynchronisationstherapie

CS Cowden-Syndrom

CT Computertomografie, Computertomogramm

CTX zerebrotendinöse Xanthomatose

CUAVD kongenitale einseitige Aplasie des Vas deferens

CVS Chorionbiopsie (Chorianic Villus Sampling)

DCM dilatative Kardiomyopathie

DECIPHER Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans Using Ensembl Resources

DEGUM Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e.V.

DGM Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V.

DGRM Deutsche Gesellschaft für Reproduktionsmedizin e.V.

DGV Database of Genomic Variants

DHH Deutsche Huntington Hilfe e.V.

dir ins direkte Inversion

DM myotone Dystrophie

DMD Duchenne’sche Muskeldystrophie

DMPK Dystrophia-myotonica-Phosphokinase

DMR differenziell methylierte Region

DNA Desoxyribonukleinsäure (Deoxyribonucleic Acid)

DNG Deutsche Neurologische Gesellschaft

DoE Degree of Extremeness

DRPLA dentatorubrale pallidoluysische Atrophie

DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

DTC Direct-to-Consumer

EA episodische Ataxie

EBM Einheitlicher Bewertungsmaßstab

ECARUCA European Cytogeneticists Association Register of Unbalanced Chromosome Aberrations

ECCL enzephalokraniokutane Lipomatose

ECM Extrazellulärmatrix

EEG Elektroenzephalografie

EDMD Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie

EDS Ehlers-Danlos-Syndrom

EDTA Ethylendiamintetraacetat

EFMR Epilepsy and mental Retardation limited to Females

EGF Epidermal Growth Factor

EMG Elektromyografie, Elektromyogramm

emPCR Emulsions-PCR

EPH Ödeme, Proteinurie, Hypertension

ERG Elektroretinografie

ESchG Embryonenschutzgesetz

ESHG Europäische Gesellschaft für Humangenetik (The European Society of Human Genetics)

ESHRE Europäische Gesellschaft für Humane Reproduktion und Embryologie (European Society of Human Reproduction and Embryology)

ESP Exome Sequencing Project

ET Embryotransfer

EUCROMIC European Collaborative Research Group On Mosaicism in CVS

EVP Exome Variant Project

FALS familiäre amyotrophe Lateralsklerose

FAMMM-PC familiäres atypisches Multiple-Mole-Melanom-Pankreas-Karzinom-Syndrom

FAP familiäre adenomatöse Polyposis

fDCM familiäre dilatative Kardiomyopathie

FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung

FJP familäre juvenile Polyposis

FMF Fetal Medicine Foundation, aber auch Familial mediterranean Feuer

FoSTeS Fork Stalling and Template Switching

FPC familiäres Pankreaskarzinom

FPR Falsch-positiv-Rate

FRDA Friedreich-Ataxie

FSHD fazioskapulohumerale Dystrophie

fTAAD familiäre thorakale Aortenaneurysmen/-dissektionen

FTD frontotemporale Demenz

FTDP-17 frontotemporale Demenz mit Parkinsonismus auf Chromosom 17

fwd forward

FXTAS Fra(X)-assoziiertes Tremor- und Ataxiesyndrom (Fragile-X-associated Tremor/Ataxia Syndrome)

GABA γ-Aminobuttersäure

gDNA genomic DNA

GEKO Gendiagnostik-Kommission

GenDG Gesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen, Gendiagnostikgesetz

GfH Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e.V.

GOP Gebührenordnungsposition

GOT Aspartat-Aminotransferase

GPS Gene Panel Sequencing

GPT Alanin-Aminotransferase

GTG-Bänderung G-Bänderung mit Trypsin und Giemsa

GWAS genomweite Assoziationsstudien

HAL haploide autosomale Länge

Hb Hämoglobin

HBOC erblicher Brust- und Eierstockkrebs (Hereditary Breast and Ovarian Cancer)

hCG humanes Choriongonadotropin

HCM hypertrophe Kardiomyopathie

HDGC erbliches diffuses Magenkarzinom (Hereditary diffuse Gastric Cancer)

HGMD The Human Gene Mutation Database

HGVS Human Genome Variation Society

HMN hereditäre motorische Neuropathie

HMSN hereditäre motorisch-sensible Neuropathie

HNPCC hereditäres nonpolypöses Kolonkarzinom (Hereditary Nonpolyposis colorectal Cancer)

HNPP hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen

HCM hypertrophe Kardiomyopathie

HOCM hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie

HPS hyperplastische Polyposis-Syndrom

HSAN hereditäre sensorisch-autonome Neuropathie

HSMN hereditäre sensomotorische Neuropathie

HSN hereditäre sensible Polyneuropathie

IAN infantile axonale Neuropathie

ICCG International Collaboration for Clinical Genomics

ICD International Classification of Diseases, aber auch: implantierbare Cardioverter-Defibrillatoren

ICR Imprinting-Zentrum (Imprinting Control Region)

ICSI intrazytoplasmatische Spermieninjektion

IEM angeborene Stoffwechselerkrankungen (Inborn Errors of Metabolism)

inv ins invertierte Inversion

IQ Intelligenzquotient

ISCA The International Standards For Cytogenomic Arrays Consortium

ISCN International System for Human Cytogenetic Nomenclature

IUGR Intrauterine Growth Restriction

IVF In-vitro-Fertilisation

JMML juvenile myelomonozytäre Leukämie

KATP-Kanal ATP-empfindlicher K⁺-Kanal

KBV Kassenärztliche Bundesvereinigung

KEB konstitutionelle Beschleunigung von Pubertät und Wachstum

KEV konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät

KHK koronare Herzkrankheit

KRK kolorektales Karzinom

KU Kopfumfang

KZK Kurzzeitkultur

LDL Low Density Lipoprotein

LDS Loeys-Dietz-Syndrom

LEOPARD Lentiginose, EKG-Veränderungen, okulärer Hypertelorismus, Pulmonalstenose, Anomalien der Genitalien, retardiertes Körperwachstum, Taubheit/Deafness

LFS Li-Fraumeni-Syndrom

LGMD Gliedergürtelmuskeldystrophie (Limb Girdle Muscle Dystrophie)

LH luteinisierendes Hormon

LMD London Medical Databases

LOH Verlust der Heterozygotie (Loss of Heterocygosity)

LOVD Leiden Open Variation Database

LQTS Long-QT-Syndrom

LRG Locus Reference Genomic Sequences

LTBP latentes Transforming-Growth-Factor-β-Bindeprotein

LEOPARD Lentiginose, EKG-Veränderungen, okulärer Hypertelorismus, Pulmonalstenose, Anomalien der Genitalien, retardiertes Körperwachstum, Taubheit (Lentigines, electrocardiographic Conduction Abnormalities, ocular Hypertelorism, pulmonary Stenosis, abnormal Genitalia, Retardation of Growth, Deafness)

LV linksventrikulär

LVEDD linksventrikulärer enddiastolischer Diameter

LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion

LVNC linksventrikuläres Noncompaction

LVOT linksventrikulärer Ausflusstrakt

LWS Léri-Weill-Syndrom

LZK Langzeitkultur

MAF Minor Allele Frequency

MAP Mitogen-activated Protein

MASS Myopie, Mitralklappenprolaps, milde nicht progressive Aortenwurzeldilatation, Skelettsymptome und Striae

MAP MUTYH-assoziierte Polyposis; aber auch: Mitogen-activated Protein

MCAD Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase

MCPH autosomal-rezessive primäre Mikrozephalie

MDCM Mild dilated Cardiomyopathy

MEB Muscle-Eye-Brain Disease

MEN multiple endokrine Neoplasie

MFS Marfan-Syndrom

mGluR metabotroper Glutamat-Rezeptor

MH maligne Hyperthermie

MID Molecular Identifiyers

MIM Mendelian Inheritance in Man

miRNA microRNA

MLPA Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification

MMBIR Microhomology-mediated Break induced Replication

MMR Mismatch Repair

MODY Maturity Onset Diabetes of the Young

MoM Multiple des Medians

MOPD mikrozephaler osteodysplastischer primordialer Kleinwuchs (Microcephalic Osteodysplastic Primordial Dwarfism)

MPS myeloproliferatives Syndrom

mRNA messenger RNA

MRT Magnetresonanztomografie, Magnetresonanztomogramm

MSI Mikrosatelliteninstabilität

mtDNA mitochondriale Desoxyribonukleinsäure

mTOR Mammalian Target of Rapamycin

NAHR nicht allelische, homologe Rekombination (Non allelic homologous Recombination)

NAKOS Nationale Kontakt- und Informationsstelle zur Anregung und Unterstützung von Selbsthilfegruppen

NBIA 1 Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Type 1

NCBI National Center for Biotechnology Information

NCCN National Comprehensive Cancer Network

ncRNA nicht codierende Ribonukleinsäure

NF1 Neurofibromatose Typ 1

NGS Next Generation Sequencing

NHEJ nicht homologe Endverbindung (Non homologous End Joining)

NHLBI National Heart, Lung and Blood Institute

NIH National Institutes of Health

NIPS Non-invasive prenatal Screening

NIPT Non-invasive prenatal Testing

NLG Nervenleitgeschwindigkeit

NMD Nonsense-mediated mRNA Decay

NOAK neue orale Antikoagulantien

NPC Niemann-Pick Typ C

NT Nackentransparenz bzw. nuchale Transluzenz

OAE otoakustische Emissionen

OAT Oligoasthenoteratozoospermie

OI Osteogenesis imperfecta

OMIM Online Mendelian Inheritance in Man

OPMD okulopharyngeale Muskeldystrophie

PAC P1 derived artificial Chromosomes

PAPP-A Pregnancy associated Plasma Protein A

PCH pontozerebelläre Hypoplasie

PCO polyzystisches Ovar

PCR Polymerasekettenreaktion (Polymerase Chain Reaction)

PHTS PTEN-Hamartoma-Tumor-Syndrom

PID Präimplantationsdiagnostik

PIDV Verordnung zur Regelung der Präimplantationsdiagnostik

PJS Peutz-Jeghers-Syndrom

PKAN Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration

PKD Polkörperdiagnostik

PKS Pallister-Killian-Syndrom

PKU Phenylketonurie

PNP Polyneuropathie

POF vorzeitige Ovarialinsuffizienz (Premature Ovarian Failure)

POI vorzeitige Ovarialinsuffizienz

POSSUM Pictures Of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations

PräimpG Gesetz zur begrenzten Zulassung der Präimplantationsdiagnostik, Präimplantationsgesetz, Präimplantationsdiagnostikgesetz

PSA prostataspezifisches Antigen

PWS Prader-Willi-Syndrom

QF-PCR quantitative Fluoreszenz-Polymerasekettenreaktion

qPCR quantitative Polymerasekettenreaktion

RCM restriktive Kardiomyopathie

rev reverse

Rh Rhesus

RIF wiederholtes IVF-Versagen (Recurrent IVF Failure)

RKI Robert-Koch-Institut

RNA Ribonukleinsäure (Ribonucleic Acid)

RV rechtsventrikulär

RVOT rechtsventrikulärer Ausflusstrakt

SBMA spinobulbäre Muskelatrophie

SCD Sudden Cardiac Death

SchKG Schwangerschaftskonfliktgesetz

SD Standardabweichung (Standard Deviation)

SEP somatosensorisch evozierte Potenziale

SGB Sozialgesetzbuch

SGBS Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom

SGS Sphrintzen-Goldberg-Syndrom

SMA spinale Muskelatrophie

SMARD spinale Muskelatrophie mit primär respiratorischem Distress

SMN Survival-Motor-Neuron

SNP Einzelnukleotid-Polymorphismus (Single Nucleotide Polymorphism)

SNV Einzelnukleotidvarianten (Single Nucleotide Variants)

SPG spastische Spinalparalyse, spastische Paraplegie

SPSMA scapuloperoneale spinale Muskelatrophie

SPZ Sozialpädiatrisches Zentrum

SRS Silver-Russel-Syndrom

sSMC kleine überzählige Markerchromosomen (Small supernumerary Marker Chromosomes)

SSW Schwangerschaftswoche

STR Short Tandem Repeats

SUR Sulfonylharnstoffrezeptor

TASH transkoronare Ablation der Septumhypertrophie (Transcoronary Ablation of Septum Hypertrophy)

TATA Basensequenz Thymin-Adenin-Thymin-Adenin

TESE testikuläre Spermatozoenextraktion

TGFβ Transforming Growth Factor β

TGFBR2 TGFβ-Rezeptor 2

TREAT-NMD Translational Research in Europe for the Assessment and Treatment of Neuromuscular Disease

tRNA Transfer-Ribonukleinsäure

TS Turner-Syndrom

TSC tuberöse Sklerose (Tuberous Sclerosis Complex)

UPD uniparentale Disomie

VATER Vertebraldefekte, Analatresie, Tracheoösophagealfistel (mit Esophagusatresie), renale und Radiusdysplasie

VCFS velokardiofaziales Syndrom

VSD Ventrikelseptumdefekt

VT ventrikuläre Tachykardie

VUS Variant of uncertain/unclassified/unknown Significance

WES Whole Exome Sequencing

WHS Wolf-Hirschhorn-Syndrom

WMS Weill-Marchesani-Syndrom

WWS Walker-Warburg-Syndrom

XLID X-linked intellectual Disability

YAC Yeast artificial Chromosomes

ZNS Zentralnervensystem

ZSE Zentrum für Seltene Erkrankungen

Inhaltsverzeichnis

Vorwort

Abkürzungen

Teil I Grundlagen

1 Rechtliche Grundlagen

1.1 Einführung

1.2 Welche Untersuchungen fallen unter das GenDG? (§ 2)

1.3 Diagnostische und prädiktive Untersuchungen (§ 3)

1.4 Wer darf genetische Untersuchungen durchführen? (§ 7)

1.4.1 Qualifikation für die fachgebundene genetische Beratung (§ 7 Abs. 3 und § 23 Abs. 2)

1.4.2 Qualifikationsvoraussetzungen

1.5 Konsequenzen des GenDG

1.5.1 Genetische Beratung (§ 8, § 9 und § 10)

1.5.2 Ergebnismitteilung (§ 11) sowie Umgang mit Proben (§ 13 Abs. 1) und Ergebnissen (§ 12 Abs. 1)

1.5.3 Nicht einwilligungsfähige Personen (§ 14)

1.5.4 Vorgeburtliche Diagnostik (§ 15)

1.5.5 Reihenuntersuchungen (§ 16)

1.5.6 Klärung der Abstammung (§ 17)

1.5.7 Versicherungsbereich (§ 18)

1.5.8 Beschäftigungsverhältnis (§ 19)

1.6 Literatur

2 Grundsätze humangenetischer Beratung

2.1 Einführung

2.2 Struktur und Eröffnung einer genetischen Beratung

2.2.1 Terminvergabe und Vorinformationen

2.2.2 Beratungsteilnehmer und Setting

2.2.3 Gesprächseinstieg und Überweisungskontext

2.2.4 Klärung der Fragestellung und des Beratungsauftrags

2.2.5 Ablauf einer genetischen Beratung

2.3 Eigen- und Familienanamnese

2.4 Beratungsinhalte und Informationsvermittlung

2.4.1 Informationen zum Krankheitsbild und dessen Vererbung

2.4.2 Handlungsoptionen

2.4.3 Didaktisches Material

2.5 Zusammenfassung und Abschluss des Beratungsgesprächs

2.5.1 Übertragung auf den individuellen Fall und Reflexion mit dem Ratsuchenden

2.5.2 Zuverlässigkeit der Diagnose

2.5.3 Vermittlung von Erkrankungsrisiken und Wahrscheinlichkeiten

2.5.4 Zusammenfassung und weiteres Vorgehen

2.6 Dokumentation

2.7 Beratung im Kontext genetischer Diagnostik

2.7.1 Beratung bei diagnostischer Untersuchung

2.7.2 Folgeberatung zur Befundmitteilung

2.7.3 Beratung bei prädiktiver Untersuchung

2.7.4 Untersuchung von Kindern

2.8 Prinzipien genetischer Beratung

2.8.1 Ergebnisoffene Beratung als Prozess

2.8.2 Belange von Individuum und Familie

2.9 Beraterhaltung im Wandel der Zeit

2.10 Gesprächstechniken

2.11 Supervision

2.12 Kooperation

2.12.1 Kooperation mit anderen Berufsgruppen

2.12.2 Kooperation mit Patientengruppen

2.13 Psychosoziale Einflussfaktoren auf das Beratungsgespräch

2.13.1 Aktuelle Belastungssituation

2.13.2 Konflikte im Beratungsgespräch und Interventionsmöglichkeiten

2.14 Beschwerdemanagement

2.15 Zusammenfassung und Ausblick

2.16 Literatur

2.17 Webseiten

3 Grundlagen der Vererbung

3.1 Einführung

3.2 Genetische Variabilität

3.2.1 Genotyp

3.2.2 Allel

3.2.3 Genetische Mosaike

3.2.4 Funktionelle Konsequenzen genetischer Veränderungen

3.3 Manifestationsmechanismen genetischer Varianten

3.3.1 Vom Genotyp zum Phänotyp

3.3.2 Penetranz und Expressivität, Epistase

3.3.3 Dominant und Rezessiv

3.4 Besondere Pathomechanismen

3.4.1 Dynamische Mutationen, Repeat-Expansionen

3.4.2 Epigenetik und genomisches Imprinting

3.5 Erbgänge

3.5.1 Autosomal-dominante Vererbung

3.5.2 Autosomal-rezessive Vererbung

3.5.3 X-chromosomale Vererbung

3.5.4 Y-chromosomale Vererbung

3.5.5 Mitochondriale Vererbung

3.5.6 Digene Vererbung

3.6 Stammbaumdokumentation

3.7 Literatur

4 Klinisch-genetische Untersuchung

4.1 Einführung

4.2 Indikationen und Ziele

4.3 Bestandteile der klinisch-genetischen Untersuchung

4.3.1 Anamnese

4.3.2 Familienanamnese/Stammbaum

4.3.3 Körperliche Untersuchung

4.4 Dokumentation

4.4.1 Terminologie von Dysmorphiezeichen

4.4.2 Fotodokumentation

4.4.3 Bestimmung von Körpermaßen

4.5 Gewichtung von Dysmorphiezeichen und Syndromsuche

4.6 Diagnostik

4.6.1 „Forward Genetics“ – vom klinischen Bild zum Gendefekt

4.6.2 „Reverse Genetics“ – vom Gendefekt zur Klinik

4.7 Ausblick

4.8 Literatur

Teil II Beratung und Diagnostik bei häufigen Fragestellungen

5 Pränatalmedizin

5.1 Einführung

5.2 Allgemeine Schwangerschaftsvorsorge: die klinisch-genetische Perspektive

5.2.1 Anamnese

5.2.2 Management

5.3 Diagnostische Optionen zur Risikospezifizierung

5.3.1 Ultraschalluntersuchungen

5.3.2 Ersttrimestertest

5.3.3 Nicht invasiver genetischer Trisomietest am mütterlichen Blut

5.4 Diagnostische Optionen bei Risikoschwangerschaften

5.4.1 Eingriffe

5.4.2 Genetische Labordiagnostik

5.4.3 Spezialisierte Ultraschalldiagnostik und MRT

5.5 Genetische Beratung bei Risikoschwangerschaften

5.5.1 Erhöhtes Risiko nach Ersttrimestertest

5.5.2 Familiäre Chromosomenstrukturanomalien und monogen erbliche Erkrankungen

5.5.3 Konsanguinität

5.5.4 Auffällige Ultraschallbefunde

5.6 Ethische Aspekte der Pränatalmedizin

5.7 Literatur

5.8 Weiterführende Literatur

5.9 Webseiten

6 Unerfüllter Kinderwunsch

6.1 Einführung

6.2 Humangenetische Diagnostik vor geplanter assistierter Reproduktion

6.2.1 Erhebung der Eigen- und erweiterten Familienanamnese

6.2.2 Abklärung des Hintergrundrisikos bei unauffälliger Eigen- und Familienanamnese (Heterozygoten-Screening)

6.2.3 Abklärung von Chromosomenstörungen und klinisch relevanten Genveränderungen

6.3 Formen, Ablauf und Erfolgschancen der assistierten Reproduktion

6.4 Erkrankungsrisiko für durch assistierte Reproduktion gezeugte Kinder

6.4.1 Risiko für Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen

6.4.2 Langzeitentwicklung der Kinder

6.4.3 Kinder nach Kryozyklen

6.4.4 Risiko durch Mehrlinge und Frühgeburtlichkeit

6.4.5 Risiko für fetale Chromosomenaberrationen

6.5 Präimplantationsdiagnostik

6.5.1 Gesetzliche Rahmenbedingungen in Deutschland

6.5.2 Indikationen und Voraussetzungen

6.5.3 Formen und Ablauf

6.5.4 Internationale Daten zu den Erfolgschancen

6.5.5 Interdisziplinäre Beratung

6.6 Zusammenfassung und Ausblick

6.7 Gesetze, Leitlinien und Stellungnahmen zur humangenetischen Beratung und Diagnostik von Kinderwunschpaaren

6.8 Literatur

6.9 Webseiten

7 Erbliche Tumorsyndrome

7.1 Grundlagen

7.1.1 Definition, Einteilung, praktische Relevanz

7.1.2 Klinische Hinweise, Differenzialdiagnostik

7.1.3 Genetische Ursachen/molekulare Pathogenese

7.1.4 Molekulargenetische Diagnostik, prädiktive Testung, Zufallsbefunde

7.1.5 Vorsorge, Früherkennung, präventive Maßnahmen

7.1.6 Zentren – interdisziplinäre Versorgung

7.2 Erblicher Brustkrebs

7.2.1 Erblicher Brust- und Eierstockkrebs

7.2.2 Differenzialdiagnosen

7.2.3 Früherkennung und Therapie

7.3 Erblicher Darmkrebs

7.3.1 Hereditäres Kolonkarzinom ohne Polyposis/Lynch-Syndrom

7.3.2 Gastrointestinale Polyposis-Syndrome

7.3.3 Früherkennung und Therapie

7.4 Weitere relevante Tumorsyndrome

7.4.1 Erbliches Magenkarzinom

7.4.2 Familiäres Pankreaskarzinom

7.4.3 Erbliches Retinoblastom

7.4.4 Multiple endokrine Neoplasie

7.4.5 Syndrome mit breitem Tumorspektrum

7.5 Unspezifische familiäre Häufung von Tumoren

7.6 Ausblick

7.6.1 Forschung

7.6.2 Zukünftige Entwicklung der molekulargenetischen Diagnostik

7.6.3 Screening auf somatische Mutationen in der onkologischen Therapie

7.7  Literatur

7.8 Webseiten

7.8.1 Tumorsyndrome allgemein

7.8.2 Erblicher Brustkrebs

7.8.3 HNPCC/Lynch-Syndrom

7.8.4 Andere Tumorsyndrome und Selbsthilfegruppen

7.8.5 Allgemeine Webseiten

8 Kardiomyopathien und Ionenkanalerkrankungen

8.1 Klinik und Klassifikation

8.1.1 Kriterien einer familiären Kardiomyopathie

8.1.2 Sekundäre Kardiomyopathien

8.2 Kardiomyopathien

8.2.1 Dilatative Kardiomyopathie

8.2.2 Hypertrophe Kardiomyopathie

8.2.3 Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie

8.2.4 Überlappende Phänotypen

8.3 Ionenkanalerkrankungen

8.3.1 Brugada-Syndrom

8.3.2 Long-QT-Syndrom

8.4 Literatur

9 Erbliche Bindegewebserkrankungen

9.1 Grundlagen

9.2 Marfan-Syndrom und verwandte Krankheitsbilder

9.2.1 Marfan-Syndrom

9.2.2 Differenzialdiagnosen der kardiovaskulären Symptome

9.2.3 Differenzialdiagnosen der skelettalen/okulären Symptome

9.2.4 TGFβ-Signalweg und seine therapeutische Bedeutung

9.3 Ehlers-Danlos-Syndrom

9.3.1 Einteilung

9.3.2 Klinische Betreuung

9.3.3 Diagnosestellung

9.3.4 Molekulargenetische Untersuchung

9.4 Nutzen ätiologischer Abklärung

9.5 Literatur

10 Wachstumsstörungen

10.1 Einführung

10.2 Kleinwuchs

10.2.1 Grundlagen

10.2.2 Abklärung bei Kleinwuchs

10.2.3 Genetische Ursachen des Kleinwuchses

10.3 Großwuchs

10.3.1 Grundlagen

10.3.2 Abklärung bei Großwuchs

10.3.3 Genetische Ursachen des Großwuchses

10.4 Literatur

10.5 Webseiten

10.5.1 Selbsthilfegruppen

11 Neurologische Erkrankungen

11.1 Genetische Ursachen

11.1.1 Allgemeines

11.1.2 Chromosomenstörungen

11.1.3 Assoziationsstudien bei häufigen neurologischen Erkrankungen

11.1.4 Monogene Ursachen

11.1.5 Repeat-Expansionen: genetische Grundlagen der Antizipation

11.1.6 Digene Ursachen

11.1.7 Reduzierte Penetranz und genetische Modifier

11.2 Genetik ausgewählter neurologischer Erkrankungen

11.2.1 Neurologische Erkrankungen mit dystonen Bewegungsstörungen

11.2.2 Demenzielle Erkrankungen

11.2.3 Neurologische Erkrankungen mit choreatischen Bewegungsstörungen

11.2.4 Neurologische Erkrankungen mit ataktischen Bewegungsstörungen

11.2.5 Motoneuronerkrankungen

11.2.6 Periphere Neuropathien

11.3 Häufige Fragestellungen

11.4 Literatur

11.4.1 Guidelines für die prädiktive Testung spät manifestierender Erkrankungen

11.5 Webseiten

11.5.1 Selbsthilfegruppen

12 Muskelerkrankungen

12.1 Definitionen

12.2 Inzidenz/Prävalenz

12.3 Klinischer und zellulärer Phänotyp

12.3.1 Differenzierung nach Beginn der Muskelsymptomatik und Kreatinkinasewert

12.4 Extrem hypotone Neugeborene

12.5 Kongenitale Muskelerkrankungen

12.5.1 Kongenitale Muskeldystrophien

12.5.2 Kongenitale progrediente Myopathien

12.5.3 Kongenitale myasthene Syndrome

12.5.4 Mitochondriopathien

12.6 Muskelerkrankungen im Kindesalter

12.6.1 Duchenne’sche und Becker’sche Muskeldystrophie

12.6.2 Weitere Muskelerkrankungen des Kindesalters

12.7 Muskelerkrankungen des Jugendalters und frühen Erwachsenenalters

12.7.1 Fazioskapulohumerale Dystrophie

12.7.2 Gliedergürtelmuskeldystrophien

12.7.3 Strukturmyopathien, maligne Hyperthermie

12.7.4 Metabolische Myopathien

12.8 Muskelerkrankungen des Erwachsenenalters

12.8.1 Myotone Dystrophie 1 und 2

12.8.2 Ionenkanalerkrankungen

12.8.3 Okulopharyngeale Muskeldystrophie

12.8.4 Myofibrilläre Myopathien

12.8.5 Unklare (idiopathische) HyperCKämie

12.8.6 Erworbene Myopathien

12.9 Spinale Muskelatrophien

12.9.1 Proximale spinale Muskelatrophien des Kindes- und Jugendalters

12.9.2 Diaphragmale spinale Muskelatrophien oder spinale Muskelatrophien mit primär respiratorischem Distress

12.9.3 Spinale Muskelatrophien im Erwachsenenalter

12.10 Neuromuskuläre Zentren und Selbsthilfe

12.11 Literatur

12.12 Webseiten

13 Entwicklungsstörungen und geistige Behinderung

13.1 Grundlagen

13.1.1 Definitionen

13.1.2 Prävalenz

13.2 Genetische Ursachen

13.2.1 Allgemeines

13.2.2 Chromosomenstörungen

13.2.3 Monogene Ursachen

13.2.4 X-chromosomale geistige Behinderung

13.2.5 Angeborene Stoffwechselerkrankungen

13.3 Abklärung bei geistiger Behinderung

13.3.1 Eigenanamnese

13.3.2 Familienanamnese

13.3.3 Entwicklungstestung

13.3.4 Klinische Untersuchung

13.3.5 Klinische Zusatzdiagnostik

13.3.6 Genetische Untersuchungen

13.3.7 Stoffwechseldiagnostik

13.4 Häufige Fragestellungen

13.4.1 Geistige Behinderung und Mikrozephalie

13.4.2 Geistige Behinderung und Adipositas

13.4.3 Geistige Behinderung und Hautauffälligkeiten

13.4.4 Geistige Behinderung und Verhaltensstörungen

13.4.5 Krankheitsbilder als Folge von Mosaiken

13.5 Nutzen ätiologischer Abklärung

13.6 Zentren

13.7 Literatur

13.8 Webseiten

Teil III Laboruntersuchung

14 Chromosomenuntersuchung

14.1 Klassische Zytogenetik

14.1.1 Geschichte der Zytogenetik

14.1.2 Zellkultur, Aufarbeitung, G- und C-Bänderung

14.1.3 Auflösung in der Zytogenetik

14.1.4 Terminologie

14.1.5 Richtlinien der zytogenetischen Labordiagnostik

14.1.6 Zytogenetik in der Pränataldiagnostik

14.1.7 Zytogenetik in der Postnataldiagnostik

14.2  Molekulare Zytogenetik: FISH

14.2.1 FISH-Technik

14.2.2 Diagnostische Anwendung der FISH-Technik

14.3 Molekulare Karyotypisierung

14.3.1 Einführung

14.3.2 Technologie

14.3.3 Kopienzahlvarianten

14.4 Literatur

14.5 Webseiten

15 Analyse von Genen

15.1 Einführung

15.2 Sanger-Sequenzierung

15.3 Gendosisquantifizierung

15.3.1 Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification – MLPA

15.4 Dynamische Mutationen

15.5 Kopplungsanalysen

15.6 Next Generation Sequencing

15.6.1 Technische Aspekte

15.6.2 Anwendungen

15.6.3 Diagnostik

15.6.4 Qualitätsaspekte

15.7 Datenbanken

15.7.1 Genom-Browser

15.7.2 Mutationsdatenbanken

15.7.3 Datenbanken zur genetischen Variabilität

15.8 Nomenklatur

15.8.1 Kategorisierung von VUS

15.8.2 Follow-Up

15.8.3 Mutationsklassen

15.9 Qualitätssicherung

15.10 Ethische Aspekte

15.11 Literatur

Teil IV Anhang

16 Glossar

Anschriften

Sachverzeichnis

Impressum

Teil I Grundlagen

1  Rechtliche Grundlagen

2  Grundsätze humangenetischer Beratung

3  Grundlagen der Vererbung

4  Klinisch-genetische Untersuchung

1 Rechtliche Grundlagen

G. Gillessen-Kaesbach

1.1 Einführung

Nach mehrjährigen Diskussionen über den Umgang mit genetischen Informationen hat der Deutsche Bundestag am 24.04.2009 das „Gesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen“ (GenDG: Gendiagnostikgesetz) beschlossen ▶ [1]. Das am 01.02.2010 in Kraft getretene Gesetz regelt in 27 Paragraphen verbindlich den Umgang mit genetischen Untersuchungen zu medizinischen Zwecken einschließlich pränataler genetischer Untersuchungen, des Neugeborenenscreenings und anderer genetischer Reihenuntersuchungen, Untersuchungen zur Abstammung sowie für den Bereich privater Versicherungen. Zusätzlich sind die Anforderungen an die genetische Beratung sowie der Umgang und die Lagerung von genetischen Proben und Daten beim Menschen festgelegt. Nicht geregelt werden Untersuchungen somatischer oder erworbener genetischer Veränderungen, die Präimplantationsdiagnostik (PID) oder genetische Untersuchungen auf Forschungsbasis.

Die Umsetzung des GenDG in den verschiedenen Teilbereichen erfolgt entsprechend § 23 des GenDG im Rahmen von Richtlinien, die von der am Robert-Koch-Institut (RKI) eingerichteten interdisziplinären Gendiagnostik-Kommission (GEKO) in 11 Arbeitsgruppen (▶ Tab. 1.1) erarbeitet wurden (www.rki.de). Die 18 Mitglieder der GEKO und ihre Stellvertreter werden vom Bundesministerium für Gesundheit für die Dauer von 3 Jahren berufen. Die GEKO setzt sich aus 13 Sachverständigen der Medizin und Biologie, 2 Sachverständigen aus den Bereichen Ethik und Recht sowie 3 Vertretern von Patienten- und Verbraucherorganisationen und Selbsthilfeorganisationen behinderter Menschen zusammen.

Tab. 1.1 Übersicht über die Richtlinien zum GenDG.

Arbeitsgruppe

Titel der Richtlinie

Richtlinienbezug GenDG

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